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沈颖教授团队在《自然?神经科学》发文:磁遗传学研究的困惑和前景

来源:超级管理员 发布时间:2019-10-01 阅读数:303

2019年10月1日,《自然•神经科学》在线发表了浙江大学神经科学中心沈颖教授课题组题为“Magneto is ineffective in controlling electrical properties of cerebellar Purkinje cells”的论文。近期发表在知名期刊的几项研究表明,可以通过基因工程使神经元对磁场产生反应,进一步远程控制大脑神经元的活动,医学上也有应用前景。一份研究报告写道:“预计磁遗传学的新时代即将到来。”但是,包括沈颖研究组在内的三个团队对这些结果提出了质疑。国际知名学术网站bioRxiv评价:“从生物学的角度看,这些研究非常细致地执行了多项测试,这些测试是在多个生物测试台上进行的。”

 

 

 

利用磁场控制细胞或生物体具有巨大的研究和医疗潜力,因为这是一种比光遗传学和化学遗传学侵入性更小、更快速的方法。2016年发表在《自然》的研究表明,通过基因工程在神经元中特异表达铁蛋白(Ferritin)与Trpv1通道(温度敏感蛋白)的复合蛋白,可以刺激下丘脑葡萄糖敏感神经元的活动,动物暴露在磁场时血糖浓度升高,胰岛素水平下降。2016年《自然·神经科学》的一项研究表明,铁蛋白与TRPV4通道的偶联蛋白对机械力和温度变化都敏感,在纹状体多巴胺能神经元中表达这种蛋白导致动物倾向于停留在磁化区中。北京大学的一项研究表明,在线虫的特定感觉神经元中表达MagR(另一种磁感应蛋白)后,施加磁场导致蠕虫运动发生变化。

 

浙江大学沈颖、美国弗吉尼亚大学Julius Zhu和荷兰Radboud大学Tansu Celikel三个团队独立使用了系列方法研究磁感应蛋白(Magneto,铁蛋白/TRPV4复合体)是否影响神经元功能,他们的研究背靠背地发表在同期的《自然·神经科学》。沈颖研究小组利用一种病毒将Magneto蛋白表达在小脑浦肯野细胞中,等待两周然后记录暴露在磁场中的浦肯野细胞神经活动,全面且仔细的功能研究和计算表明磁刺激没有改变浦肯野细胞的任何电生理特性。这与Tansu Celikel研究组的结果相同:后者将Magneto表达在小鼠大脑皮层神经元中,使用植入微电极记录动物暴露在磁场中时的皮层神经元活动,发现磁刺激没有改变神经元的动作电位。Julius Zhu团队则研究了三种磁感应蛋白,与其他两个团队的结果相同,他们观察到在表达磁感应蛋白的海马细胞中磁场刺激不会诱导电流,虽然神经元有时出现电流的自发变化,但这些变化与磁刺激不匹配。因此,三个团队的研究结果一致表明Magneto不会形成一个功能性离子通道。在论文中,三个团队总结到:“这些结果共同支持一个结论,即Magneto、MagR和铁蛋白Trpv1复合体不能通过磁诱发动作电位控制神经元活动。”

 

三个团队在2019年珍妮亚科学会议(Janelia Conference)和科学评价网站bioRxiv的报告引起了许多科学家的注意。加州理工的Meister教授说“这些报告给我留下了最深刻的印象…研究已经深入到这个程度”。但是,对于不同结果还没有好的解释。Meister教授认为可能由于人为失误,也有人推测一些实验差异导致矛盾的结果,比如病毒表达时间不同抑或神经元选择性不同,但根据已有结果,这些推论并不能成立。

 

分析磁感应蛋白的工作原理也许能有启发。比如,磁场可能导致铁蛋白的铁原子周期性翻转而产生热量,导致温度敏感的TRPV1通道打开;或者铁蛋白通过机械力拉开膜通道的中心孔。Meister教授认为这些机制“与物理学的基本定律冲突”,因为铁蛋白不具备在磁场下激发机械刺激所必需的特性,铁蛋白与磁场之间的磁性相互作用“在5到10个数量级之间”,太弱因而无法产生足够的能量或机械力。

 

需要一个特别大的磁场使得磁感应蛋白产生作用?这是包括沈颖研究组在内的三个团队的猜想。铁蛋白的核心是铁氢化物,室温下只有弱顺磁性,这意味着需要一个强大的磁场产生一个磁矩,使得所有铁原子与磁场对齐。但这将比目前所用的磁场要大的多,远远超出临床使用的极限,结果是磁遗传学无法应用于临床。

 

那么磁遗传学的研究前途呢?包括鸟类的许多动物已经感受到了地球磁场,临床上经颅磁刺激技术(Transcranial Magnetic Stimulation,TMS)也有成功的例子。我们的困惑是还没有对这些现象的答案,所以不能急于结论,也许可以换一个角度思考这个问题。比如,珍妮亚研究院(Janelia Research Campus)的Mladen Barbic提出,基于爱因斯坦-德哈斯效应,氧化铁粒子在磁场下旋转产生的能量可能打开离子通道,释放游离铁而实现磁感应。也可以不依赖铁蛋白,如Anikeeva团队证明氧化铁磁铁矿合成的纳米颗粒能散热,从而打开TRPV1通道,但必须将纳米颗粒打入大脑。最后,我们还应该仔细观察自然界中对磁场有反应的系统的有机体。这些方法也许可以打开新思路。

 

    

图示:浦肯野细胞表达Magneto不影响其静息膜电位

 

沈颖课题组博士生许方潇和博士后周琳为该论文共同第一作者,中科院数学物理所徐富强课题组参与完成,得到了杰出青年科学基金等国家自然科学基金的资助。本文根据发表论文、bioRxiv网站和第三方评价形成。

论文连接:https://www.nature.com/articles/s41593-019-0475-3#Abs1